عوامل آلکیلهکننده
عوامل آلکیلهکننده عواملی هستند که یک گروه آلکیل را به مولکول DNA پیوند میدهند و با این روش مانع همانندسازی DNA میشوند. از این عوامل بیشتر در شیمی درمانی نئوپلاسمهای مختلف استفاده میشود مانند ملفالان، سیکلوفسفامید و کلرامبوسیل. البته در برخی موارد مانند گاز خردل کاربرد سمی نیز دارند.
مکانیسم اثر
عوامل آلکیلان معمولاً یک گروه آلکیل (CnH2n+1) را به اتم شماره هفت نیتروژن در نوکلئوتید گوانین در مولکول DNA پیوند میدهند. عوامل دی آلکیلان مانند Busulfan با دو اتم نیتروژن مختلف پیوند میبابند لذا موجب ایجاد پیوندهای عرضی (اتصالات متقاطع) درDNA میشوند. تغییر شکل DNA با جلوگیری از همانندسازی سلولها موجب مهار رشد تومور میشود.
محدودیتهای استفاده از عوامل آلکیلی: عملکرد این عوامل وقتی در حضور آنزیم ریپیر دی ان آ هستند محدود میشود چرا که این آنزیم که ام جی ام تی (ا-۶-متیل گوانین دی ان آ متیل ترنسفراز ) نام دارد و کراس لینک زنجیره دو رشته ای دی ان آ که در نتیجه عامل آلکیلی اتفاق می افتد توسط سیستم ریپیر سلولی مختل میشود
اگر منطقه پرومتور این آنزیم متیله شود سلول قادر به تولید آنزیم نیست بنابراین پاسخگویی به عامل آلکیلی بیشتر میشود. متیله کرد پروموتور آنزیم ام جی ام تی در سرطان گلیوما سطح پاسخگویی یه عامل آلکیلی را پیشگویی میکند.
عوارض
این عوامل چون موجب مهارهمانندسازی میشوند در سلولهای تکثیریابنده بدن نیز عوارض متعددی دارند مانند سلولهای پیاز مو (ریزش مو) ؛ غدد جنسی (ناباروری ) ؛ روده (اسهال و کولیت) ؛ مغز استخوان (سیتوپنی). همچنین احتمال ایجاد سرطان و هایپرترمی از عوارض این داروها هستند.
سایر عوامل آلکیلهکننده
برخی عوامل آلکیلهکننده درضدعفونی استفاده میشوند. این عوامل گروه آلکیل خود را جایگزین اتمهای هیدروژن در مولکولهای پروتئین میکنند و به این ترتیب آنها را دناتوره کرده یا گروههای فونکسیونل موجود در پروتئین را غیر فعال میکنند. این عوامل برخلاف بقیه ضدعفونیکنندهها علاوه بر فرمهای رویشی باکتریها ضد اسپورها نیز فعال هستند مانند فرمالدئید و گلوتارآلدئید.
تاریخچه
قبل ازاستفاده از مواد آلکیلی در شیمی درمانی از آنها در تولید گاز خردل سولفوری استفاده میشدهاست. همینطور در تولید سلاحهای شیمیایی در جنگ جهانی دوم استفاده میشد. خردلهای نیتروژنی جزو اولین عوامل آلکیلی هستند که در پزشکی و در شیمی درمانی مدرن از آنها استفاده شد. گودمن و گیل من در سال ۱۹۴۲ در دانشگاه یل بدنبال نتایج تحقیقات بدست آمده از آزمایش تومور برروی موشها که بسیار متغیر بود شروع به تحقیق روی گازخردل کردند. بعداً در همان سال همان عوامل روی انسان بررسی شد. بخاطر حساسیتی که روی برنامه حملههای گازی در جنگ جهانی دوم بود تا مدتها نتایج این تحقیقات که نشان از کاهش چشمگیر سایز تومور داشت منتشر نشد.
گودمن و گیل من قصد داشتند به مطالعه پتانسیل خردل نیتروژنی به عنوان راهی در درمان سرطان بازماندههای اتفاق سال ۱۹۴۳ که در اثر گاز خردل لوکوپنیک بودند در باری-ایتالیا بپزدازند.
جستارهای وابسته
منابع
- فرهنگ داروهای ژنریک ایران، دکتر حشمتی، ۱۳۸۷